Президентская программа
исследовательских проектов

Трудности с легким. Как создать модель прицельной атаки на рак

Источник: НМИЦ онкологии им. Н.П.Петрова

У доктора медицинских наук Евгения ЛЕВЧЕНКО из НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова три операционных дня в неделю, в промежутках - обходы, консультации, занятия с врачами - слушателями курса онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова, поэтому встретиться с ним долго не удавалось. В конце концов руководитель научного отделения торакальной онкологии НМИЦ пригласил меня, корреспондента “Поиска”, к своему основному рабочему столу. Как и на протяжении последних 23 лет, Е.Левченко оперировал рак легкого. Первому больному была выполнена лобэктомия - удаление части легкого с локализованной опухолью и лимфоузлами. Второму, по данным компьютерной томографии, ввиду обширной распространенности опухоли полагалась пневмонэктомия - удаление всего легкого, что, как правило, приводит к резкому ухудшению качества жизни после операции и сердечно-сосудистым нарушениям. Известно, что до 25% больных после пневмонэктомии в течение 5 лет погибают именно от них, а не от развития опухолевого процесса.

Но хирург на моих глазах изменил исходный план: применив бронхоангиопластику (сочленение здоровых отрезков бронхов и артерий) по оригинальной запатентованной методике, он и тут выполнил лобэктомию. Пересадил пациенту взамен пораженного метастазами участка верхней доли здоровую ткань нижней и средней долей легкого. Часть удаленной опухоли в специальном контейнере отправили в лабораторию для дальнейшего культивирования. Вахта в операционной затянулась на 6 часов, но игра стоила свеч - легкое сохранили. Работы Евгения Левченко и его зарубежных коллег доказывают: риск рецидива опухоли при этой технике ничуть не выше, чем при радикальной пневмонэктомии. В отделении выполнено рекордное число подобных операций - более 250 раз Е.Левченко капитально “ремонтировал” легкое, хотя намного проще было его удалить. 

Позднее уже в своем кабинете заведующий поделился со мной жутковатой статистикой. Ежегодно в мире регистрируется около 1,8 миллиона случаев рака легкого, причем для 87% заболевших этот диагноз становится роковым. К примеру, в США количество умерших от рака легкого сопоставимо с суммой показателей смертности от рака предстательной железы, поджелудочной железы, молочной железы и рака ободочной кишки. Очевидное объяснение столь высокой летальности - поздняя диагностика. Рак легкого в отличие от других онкологических заболеваний протекает бессимптомно - в легком нет болевых рецепторов. Если учесть, что в основном ему подвержены курильщики, то усиление кашля тоже воспринимается как следствие курения. А симптомы рака легкого дают о себе знать, когда опухоль уже захватывает органы с болевыми рецепторами или перекрывает долевые бронхи. Поэтому около 70% больных выявляются на III и IV стадии, когда спасти может лишь интенсивное системное лечение.


Источник: НМИЦ онкологии им. Н.П.Петрова

После операции большинству пациентов назначают четыре цикла химиотерапии с целью устранения микрометастазов, с высокой степенью вероятности (для третьей стадии - порядка 70%) присутствующих в организме. Затем при выявлении опухолевого рецидива (который возникает примерно у половины больных после 1-2 лет ремиссии) возможна дополнительная химиотерапия. Какой она должна быть, зависит от характеристик возникшего новообразования. Последние научные данные свидетельствуют о поликлональности первичной опухоли. Клоны, чувствительные к химиопрепаратам, погибают в первую очередь, а вот другие, устойчивые к ним, продолжают расти. Возникает вопрос о природе этих клонов и наиболее эффективном способе воздействия на них.

На стабильный успех можно рассчитывать только после хирургического лечения I стадии, когда рак “на взлете”. Пятилетняя выживаемость - ею в онкологии оценивают все результаты - в этом случае составляет 75-85%. Почему не все сто? Это связано не только с тем, что выявленный больной, средний возраст которого близок к 70 годам, отягчен прочими патологиями. Причина - глубже: у некоторых пациентов относительно компактная опухоль уже имеет микрометастазы в других органах. Биологическая активность опухоли определяется ее генетическим профилем, а значит, и заболевания разных пациентов на одной и той же стадии надо лечить индивидуально. 

За свою хирургическую карьеру Е.Левченко овладел целым арсеналом комбинированных резекций, выполнил порядка 4000 операций. Случались и посложнее описанной выше бронхоангиопластики, скажем, при мезотелиоме (распространении опухолевых узлов по висцеральной плевре - наружной оболочке легкого) или раке легкого - с врастанием в верхнюю полую вену, аорту, тела позвонков. Он радовался и заряжался энергией, видя выздоровевших больных после оперативного лечения на третьей стадии, не говоря уже о четвертой. И сокрушался, когда высший хирургический пилотаж не спасал от рецидивов опухоли с необратимым исходом. Многолетний практический опыт привел его к жесткому выводу: результаты лечения рака легкого определяются не столько мастерством человека со скальпелем, сколько молекулярно-биологическим статусом опухоли, а он у каждого больного свой, уникальный.

Так профессор Евгений Левченко осознал жизненную необходимость учета индивидуальных, генетически обус­ловленных особенностей протекания самого распространенного - по крайней мере, у мужчин - онкозаболевания. Он предложил проект “Создание персонализированных биологических моделей рака легкого для рационального выбора терапии и анализа наследственных факторов риска”, ставший участником Президентской программы РНФ. На его реализацию выделен долгосрочный грант в размере 30 миллионов рублей. В этом, к слову, проявилось преимущество системы грантов, о котором говорил на недавнем заседании Совета при Президенте РФ по науке и образованию Владимир Путин: “Сами ученые и определяют, что и как им надо исследовать. Государство только помогает. В финансовом плане, административно - как угодно”.

- Смысл нашего проекта заключается в сверхтонкой персонализации лечения после хирургического вмешательства, когда мы знаем, что, даже невзирая на последующую химиотерапию, наверняка будет рецидив. И дальнейший выбор стандартной терапии может оказаться совсем не адекватным, - объяснил Евгений Владимирович. - Другое дело - научиться тестировать опухоль на чувствительность к различным лекарственным препаратам, пока прооперированный пациент находится в стадии ремиссии. И если возникнет рецидив заболевания, предоставить ему индивидуальную терапию, которая согласуется с результатами этих экспериментов. 

Источник: НМИЦ онкологии им. Н.П.Петрова

- Значит, можно заранее выяснить, какая именно опухоль образуется вследствие рецидива?

- В этом и состоит назначение гранта. Сегодня эффективность послеоперационной химиотерапии, то есть прирост пятилетней выживаемости, составляет лишь 5,3%, прогноз выздоровления в случае рецидива еще менее благоприятный. Но на основе первичной опухоли мы получаем характерные для нее культуры клеток и клеточные линии. А дальше - привить их лабораторным животным и, применяя химиотерапию, курс которой пациент обязательно проходит после операции, вырастить опухоль, пригодную для тестирования на оптимальные схемы лечения.

Для этих целей лучше всего подходят так называемые бестимусные мыши, у которых из-за отсутствия иммунных функций не отторгаются привитые опухоли человека. На них можно воздействовать разными химиопрепаратами, подбирая следующий этап лечения. Эту часть междисциплинарного исследования выполняет Институт цитологии РАН. 

Кроме того, в рамках проекта Е.Левченко и его сотрудники изучают механизмы предрасположенности к раку легкого. Ее наследственный характер в ряде случаев сомнений не вызывает. Иначе как объяснить, что пациентами отделения становятся совсем молодые люди, которые отнюдь не “накурили себе” рак легкого? Только экспрессией генов, ответственных за этот недуг, в сочетании с внешними воздействиями. Для диагностики факторов риска развития рака легкого используются накопленные в НМИЦ сведения о спектре наследственных мутаций, характерных для пациентов с данным заболеванием. Партнеры проекта из МГУ им. М.В.Ломоносова выводят трансгенных мышей именно с этими мутациями. Повышенная чувствительность мышек к канцерогенам позволит сделать вывод об их патогенности. 

Эта ветка исследования носит более академический характер, но и она не лишена практичности. Если у пациента обнаружится мутация, это послужит сигналом для включения его в группу более детального скрининга. 

За 2018 год удалось вовлечь в проект 105 пациентов - доноров опухолевых клеток из нескольких клиник города. Исследователи ищут баланс между краткосрочными клеточными структурами и стабильными клеточными линиями. Первые сохраняют жизнеспособность в течение нескольких дней после выделения из опухолевой массы и позволяют проводить весьма информативные тесты, но недолгосрочные эксперименты. Вторые удается получить далеко не из всех опухолей. Но именно стабильные клеточные линии открывают возможности для разнообразных исследований, например, изменения молекулярно-генетического профиля опухоли на фоне химио-, иммуно- и таргетной терапии. 

Напоследок Евгений Владимирович рассказал мне об одном памятном пациенте - военном летчике с неоперабельным раком правого легкого, третья стадия, метастазы по всей плевре. Его сын-подросток буквально умолял хирурга сделать отцу операцию: “Папа мне поможет закончить школу и поступить в летное училище”. Медики провели молекулярно-генетическое тестирование опухоли, просчитали риски и полностью ее удалили вместе с плеврой, обезопасив интенсивной фотодинамической терапией левое легкое пациента. А через шесть лет тот привел в отделение сына - выпускника летного училища. Индивидуально выбранная тактика оказалась успешной! 

- На этом примере я понял, что ужасная распространенность опухоли у больного не фатальна. И напротив, бывает, что мы вовремя прооперировали пациента, а через полгода обнаружили метастазы в области головного мозга. Стадия заболевания - это как финишная прямая, только один пересекает ее на мотоцикле, а другой - пешком. Потому что у того, который “на мотоцикле”, - активно делящиеся клетки с выраженным опухолевым потенциалом, и, строго говоря, операция ему противопоказана.

Новизна предлагаемого в этой работе подхода как раз и состоит в его индивидуальности. Когда опухолевый процесс уже “мчит на мотоцикле”, просто нет времени для определения чувствительности больного к тому или иному препарату. Поэтому чаще всего он получает стандартную эмпирическую химиотерапию, основанную на статистике ответов на лечение. В рамках проекта, выполняемого на средства гранта РНФ, планируется создавать персонализированные биологические модели заранее, на этапе хирургического удаления первичной опухоли. Таким образом, к моменту рецидива опухоли будут получены все данные о ее “подноготной”. Что не менее важно, будет разработан прототип инфраструктуры для создания клинически ориентированных персонализированных моделей заболевания. 

В случае рецидива планируется выбирать для лечения те цитостатические препараты, формирующие основу противоопухолевой терапии, и их комбинации, которые продемонстрировали максимальную эффективность в тестах. Таким образом, персонализация лечения способна изменить к лучшему прогноз для большой группы больных раком легкого.

О текущих результатах исследования профессор Евгений Левченко рассказал в канун нового 2019 года на заседании Президиума РАН “Научные проблемы в онкологии и пути их решения”, представив алгоритм персонифицированного лечения коварного и грозного недуга. 

Возврат к списку