Президентская программа
исследовательских проектов

Как остановить «вселенцев». В НИИ онкологии Томска создают технологию профилактики и лечения метастазов

Источник: газета «Поиск»

Каждая двенадцатая женщина в мире заболевает раком молочной железы. В России грозная статистика усугубляется несвоевременной диагностикой (31,9% больных с запущенным опухолевым процессом) и, соответственно, высокой и скорой летальностью (7,4% пациенток умирают в течение года после постановки диагноза). Основными компонентами лечения больных раком молочной железы традиционно являются операция и предоперационная химиотерапия.

К сожалению, и оперативное вмешательство, и применение химиопрепаратов могут способствовать мобилизации в кровоток костномозговых клеток-предшественников, формирующих преметастатические ниши, куда затем вселяются опухолевые клетки, что в конечном итоге приводит к гибели больного. Проект РНФ «Новая технология прогнозирования и профилактики отдаленного метастазирования на основе детекции циркулирующих метастаз-инициирующих и нишеобразующих клеток и их специфических мишеней», реализуемый коллективом НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, направлен на разработку новых технологий прогнозирования, профилактики и лечения метастазов при раке молочной железы. Работу ведет междисциплинарный коллектив НИИ онкологии под руководством профессоров Владимира Перельмутера и Надежды Чердынцевой при всемерной поддержке директора института академика Евгения Чойнзонова.

Еще в XIX веке британский хирург и патологоанатом Джеймс Педжет сформулировал гипотезу «семян и почвы», подчеркнув, что для развития опухолевого процесса важно не только наличие раковой клетки, но и помощь микроокружения, в котором она существует, – старается доступно рассказать о сложных материях заместитель директора Томского НИИ онкологии член-корреспондент РАН Н.Чердынцева.

– Эту гипотезу уже в XXI веке развил в теорию преметастатических ниш американский ученый Дэвид Лейден. В случае рака молочной железы метастазы чаще всего обнаруживаются в печени, легких, головном и костном мозге, но чтобы они появились, должны быть созданы условия.

Надо отметить, что главный идеолог проекта, руководитель отделения общей и молекулярной патологии нашего института профессор Владимир Перельмутер еще в 1980-1990-е годы предвосхитил в своих публикациях многие постулаты, о которых заявляют современные онкологи: и концепцию преметастатических ниш, и феномен гетерогенности опухоли.

Понятие гетерогенности заключается в том, что раковые клетки неоднородны по своим биологическим свойствам. Этим объясняются и феномен разного протекания болезни при одинаковом диагнозе, и устойчивость злокачественных новообразований к лекарственному воздействию. Как происходит гематогенное метастазирование, которое и приводит к гибели онкологических больных? Опухолевая клетка должна выйти в кровоток, для чего она мутирует и меняет фенотип (т.н. эпителиально-мезенхимальный переход). Причем к такому «плаванию» способны далеко не все клетки опухоли. Пропутешествовав по крови (этим и объясняется аббревиатура ЦОК – циркулирующая опухолевая клетка), она прибывает на место «вторичного размещения», уже подготовленное «соратниками» – костномозговыми клетками-предшественниками, сформировавшими преметастатическую нишу. Здесь наша «путешественница» вновь должна сменить фенотип – превратиться в эпителиальную клетку под действием цитокинов (межклеточные медиаторы), только тогда она сможет приступить к размножению.

Но есть еще один вариант развития событий – «дремлющее состояние», когда циркулирующие опухолевые клетки просто приходят в преметастатическую нишу и могут «спать» годами (до 25 лет!), пока что-то – оперативное вмешательство, воспалительный процесс – не спровоцирует их бурный рост. То есть организм может участвовать в «пробуждении зверя». Условий, ведущих к этому, много, они известны, но манипулировать ими мы пока не умеем. К счастью, состояние гетерогенности обеспечивает нам возможность поиска именно тех клеток, которые создают высочайший риск метастазирования. И здесь уже достигнуты значительные успехи. Наша молодая коллега, доктор медицинских наук Евгения Кайгородова нашла популяции клеток, ведущие к гематогенному метастазированию, что и послужило окончательным толчком к запуску проекта, победившего в конкурсе РНФ 2019 года, «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня».

– Как мы уже говорили, опухолевые клетки неоднородны. Циркулирующие опухолевые клетки тоже могут иметь и признаки стволовости, и эпителиально-мезенхимального перехода, и даже сочетание этих признаков, – поясняет ведущий научный сотрудник НИИ онкологии Е.Кайгородова. – Однако для выявления циркулирующих опухолевых клеток сегодня в мире применяются одобренные FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств Министерства здравоохранения и социальных служб США) технологии, использующие только маркер эпителиальной клетки. Таким образом, часть ЦОКов просто выпадает из поля зрения диагностов. Мы применяем другую технологию – многоцветную проточную цитометрию, которая позволяет учитывать все маркеры и идентифицировать помимо общепринятых даже атипичные формы ЦОКов. Первые данные показывают, что мы нашли три популяции клеток, очень хорошо прогнозирующих риск развития метастазов. Дальнейшие исследования должны привести к созданию тест-систем, позволяющих диагностировать в крови пациента различные популяции ЦОК. Производство тест-систем готов взять на себя наш индустриальный партнер новосибирская фирма «БиоЛинк».

Важное место отводится генетическим исследованиям, которые проводит вместе с коллегами старший научный сотрудник, кандидат биологических наук Евгений Денисов. На средства гранта РНФ мы приобретаем высокотехнологичное оборудование – цитометр в комплекте с управляющей станцией и секвенатор одиночных клеток – что позволит применять суперсовременную технологию секвенирования одной клетки, чтобы исследовать, например, причины ее устойчивости к химиотерапии.

– Лекарственная резистентность опухолей – глобальная проблема, обусловленная неоднородностью опухолевых клеток, – продолжает профессор Н.Чердынцева. – Получены убедительные данные, что часто прогрессия опухоли происходит в условиях лекарственного воздействия: один или несколько чувствительных клонов клеток опухоли уничтожаются посредством химиопрепаратов, но их место занимают другие, не чувствительные к данному лекарству. С другой стороны, уже есть первые клинические результаты такого подхода, как метрономная терапия. Низкими дозами и частой сменой препаратов жизнь больных с метастазами продлевается на несколько лет, прогрессию опухоли удается остановить.

Разработав панель маркеров для предсказания эффективности противоопухолевого лечения, мы планируем создать технологию терапии, опирающуюся на молекулярные исследования, проводимые на разных этапах. Только междисциплинарный подход и содружество представителей разных специальностей – клиницистов, патологов, молекулярных онкологов – позволят нам к концу реализации проекта подобрать индивидуальную пошаговую схему лечения с применением различных лекарственных средств, направленных на выявленные в опухолевых клетках генетических нарушений, способствующих отдаленному метастазированию. В итоге будет разработана технология мультиадресной молекулярно-ориентированной химио- и таргетной терапии больных раком молочной железы.

Это – прямой путь к персонализированной прецизионной медицине. К сожалению, России по нему идти сложно. Развитые страны демонстрируют сегодня устойчивую тенденцию снижения смертности от рака молочной железы. Но для этого необходимо тиражировать дорогостоящие технологии, разработанные научно-исследовательскими институтами, в практическое здравоохранение. И все-таки поводы для оптимизма есть. Разнообразие конкурсов Российского научного фонда, включая возможность приобретения суперсовременного оборудования, способствует развитию инфраструктуры, формированию коллективов молодых исследователей и повышению уровня научных разработок. Неудивительно, что сотрудники Томского национального исследовательского медицинского центра РАН эффективно участвуют в конкурсах РНФ, в общей сложности поддержаны научные исследования на сумму более 400 миллионов рублей.

Успешное выполнение гранта, о котором рассказано в статье, приведет к созданию тест-систем для выявления клеток, ответственных за развитие метастазов, и определения их индивидуальной чувствительности к химио – и таргетным препаратам, что позволит персонализировать назначение лекарств. Еще одна, очень важная, составляющая проекта РНФ – научно-практическая школа для молодых ученых по теме «Секвенирование единичных клеток» (Томск, 3-7 июня 2019 год). Не успел НИИ онкологии объявить о ее проведении, как число заявок заметно превысило число мест. В лекциях и мастер-классах принимают участие ведущие молекулярные биологи и специалисты по биоинформатике из Университета Рокфеллера, Вашингтонского университета Св. Луиса, Немецкого центра исследований рака (Гейдельберг), Университета ИТМО (Санкт-Петербург), Томского НИМЦ. В рамках школы планируется продемонстрировать работу уникального секвенатора: так передовые технологии проникают и в российскую действительность.

Возврат к списку